RNDR. MARIO ŠPÍREK, PH.D.

Projekt: HR51RK - Rychlá kinetika lidské rekombinační mašinerie

Školitel: Mgr. Lumír Krejčí, Ph.D.

Hostitelská instituce: Lékařská fakulta MU

Země původu: Slovenská republika 

Země vědeckého působení: Maďarsko, USA 

Délka projektu: 24 měsíců

Panel: Life sciences

Abstrakt:

Oprava poškozené DNA je životně důležitá pro udržení integrity genomu. Jeden z mechanizmů obnovy kontinuity DNA je homologická rekombinace, kde je Brca2 protein jeden z klíčových hráčů tohoto mechanizmu. Mutace v tomto genu představují příčinu významné části rakoviny prsu dědičnou v rodině a zvyšují riziko rakoviny ovarií, pankreasu a prostaty. Dále inaktivace funkce BRCA2 genu může vyústit v syndrom náchylnosti k rakovině Fanconiho anemii  zdůrazňující relevanci našeho výběru pro jeho detailní studium, a navíc molekulární funkce Brca2 proteinu zůstává slabě pochopena. BRCA2 pravděpodobně uplatňuje svou tumor supresivní funkci zvyšováním účinnosti homologií-řízenou opravou poškozené DNA. V tomto projektu je cílem charakterizovat úroveň kvalitativní kontroly Rad51 zprostředkovaných reakcí. Toto zahrnuje rekombinačně mediátorovou funkci BRCA2 a detaily vyčištění Rad51 polymeru účinkem Recq5 helikázy a tak definovat molekulární základy těchto funkcí. Pro dosáhnutí výzkumných cílů bude uskutečněno studium rychlé kinetiky různých domén BRCA2 ve vztahu ke stabilizaci či destabilizaci Rad51 samo-složení do prodloužených polymeru na jedno-vláknové DNA. Nadto, molekulární mechanizmy Recq5 suprese rekombinace budou testovány použitím studia rychlé kinetiky ve vztahu k ochranné aktivitě Brca2 na Rad51 filamenty. Dešifrováním funkční důležitosti těchto interakcí budeme schopni racionalizovat jak BRCA2 funguje v genomové nestabilitě a rakovině prsu. Je taky možné, že komponenty BRCA2 dráhy by mohli být přímé cíle pro tumorigenezu a tedy rozpitvání BRCA2 cesty by odhalilo tyto terče.