Kamil Paruch
Kamil Paruch
Projekt: NUCLANGS - Nukleosidové analogy s cílenou biologickou aktivitou
Školitel:doc.RNDr.Ctibor Mazal, CSc.
Hostitelská instituce: Ústav chemie, Přírodovědecká fakulta MU
Země původu: Česká republika
Země vědeckého působení: USA
Délka projektu: 36 měsíců
Panel: Chemie
Abstrakt:
Navržený projekt zahrnuje organickou syntézu a biologickou evaluaci karbocyklických nukleosidových analogů, u kterých je očekáváno, že budou schopny selektivně modulovat aktivitu specifických komponent systému, který řídí syntézu a opravu DNA (zejména DNA polymerázy alfa a ribonukleotidové reduktázy). Pokud budou tyto sloučeniny podávány např. se selektivním inhibitorem CHK1 kinázy, který jsme nedávno vyvinuli, mohlo by dojít k indukci synteticky letálního fenotypu v rakovinných buňkách. Dále je navržena syntéza azaa karbocyklických analogů inhibitoru DNA polymerázy alfa – dehydroaltenusinu. Hlavním nosným tématem navrženého projektu je identifikace nových sloučenin, které mohou být použitelné pro moderní léčbu rakovinných onemocnění. Navržený projekt bude součástí kompaktního medicinálně-chemického programu, který zahrnuje několik výzkumných skupin lokalizovaných převážně v nově postaveném univerzitním kampusu MU Brno.
Dosavadní průběh projektu:
Cíle prvního roku projektu byly následující:
ustavení plně funkční laboratoře; molekulové modelování, dokování cílových molekul do (modelů)
proteinů; iniciace chemických syntéz; příprava klíčových intermediátů.
Podařilo se vybudovat funkční laboratoř organické syntézy a vybavit ji drobnými přístroji,
laboratorními pomůckami a některými nezbytnými chemikáliemi. Další vybavení dražšími přístroji
(investicemi) bude realizováno ve spojení s projektem ICRC, v jehož výzkumné platformě CBCE
hlavní řešitel projektu (KP) figuruje.
Jedním z klíčových aspektů je personální obsazení vědeckého týmu řešitele. Obecně je zájem
studentů o přírodovědné obory a zejména (organickou) chemii, relativně nízký, což může
představovat významný limitující faktor. Nicméně se hlavnímu řešiteli v období 2009-2010 podařilo
ustavit nezávislou funkční skupinu; stávající stav je: vedoucí týmu (KP), 2 doktorandi, 1 diplomantka
a 4 Bc studenti. Počet členů týmu je tedy již nyní dostatečný pro úspěšné řešení projektu. V druhém
roce je počítáno s dalším personálním posílením týmu, a to zejména 1-2 doktorandy a jedním
postdoktorálním výzkumným pracovníkem.
Proběhla iniciace plánovaných chemických syntéz, a to některých sloučenin obsažených v sérii 2 a 3.
Podařilo se připravit nejen klíčové intermediáty, ale také finální sloučeninu 23 (serie 3) a její
monokrystal, takže její struktura mohla být jednoznačně potvrzena rentgenostrukturní analýzou.
Její syntéza spočívá v multikrokové syntetické sekvenci, která obsahuje netriviální druhy
intermediátů (sloučeniny 27 a další), které dosud nebyly popsány.
V rámci série 2 jsme úspěšně připravili gramová množství pokročilého intermediátu (strukturně
příbuzného sloučenině 17), který obsahuje požadované substituenty. Očekáváme, že následná
cyklizace a odstranění chránících skupin poskytnou (racemické) cílové struktury 7b a 8.
Publikaci těchto výsledků kvalitních impaktovaných vědeckých periodikách plánujeme
v následujícím roce.