ALBANO CARLO MELI, PH.D.

Projekt: CARDIOSTEM - Reprogramce lidských kožních fibroblastů do funkčních kardiomyocytů - výzkum molekulární patologie geneticky podmíněných srdečních onemocnění

Školitel: prof. Ing. Petr Dvořák, CSc.

Hostitelská instituce: Lékařská fakulta MU

Země původu: Francie 

Země vědeckého působení: USA

Délka projektu: 24 měsíců

Panel: Life sciences

Abstrakt:

Hepertrofické kardiomyopatie (HCM) jsou nejčastější neischemickou kardiální příčinou úmrtí ve vyspělých zemích. Nejčastějším důvodem HCM jsou genové mutace, projevující se na úrovni kontraktilní jednotky srdeční buňky - sarkomery. Srdce se postupně zvětšuje a ztrácí svoji funkci. Zatímco o primárních příčinách HCM existuje hodně studií, o signálních molekulárně biologických dráhách existuje pouze malá evidence související se změnami sarkomery. Studie využívající zvířecích modelů ukazují potenciální signální dráhy, které mohou přispět k vzniku srdeční patologie. Bílkoviny, které regulují vypouštění a znovuzachycení vápníku sarkoplazmatickým retikulem (SR) jsou například ryanodinové kanály (calcium release channel), srdeční RyR2, SR-Calcium ATPasy, phospholamban nebo sodiko-vápníkové pumpy.
U těchto a dalších bílkovin se při HCM částečně mění jejich funkce. To naznačuje, že s vápníkem spojené patologické mechanismy předcházejí postižení srdeční kontraktility a mohou sloužit jako potenciální cíle farmakologického zásahu. Vzhledem k nepřítomnosti vhodného modelu, nebyla doposud molekulární patologie abnormálního nakládání s vápníkem při HCM u lidských kardiomyocytuů zkoumána. Reprogramování kožních fibroplastů (generování lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk hiPSCs) od pacientů nesoucích mutace HCM, dává nyní možnosti získání náhledu do základních mechanismů onemocnění. V rámci tohoto projektu podstoupí pacient kožní biopsii a získané fibroblasty budou použity k derivování HCM_specifických hiPSCs. To umožní rozvíjet lidský model kardiovaskulárního onemocnění. Předpokládáme, že kardiomyocyty z hiPSCs-HCM představují vynikající model pro studium molekulárních mechanismů nakládání s vápníkem. Naší hypotézou je, že stabilizace srdečního receptoru RyR2 a tím i stabilizace kalciových kanálů, může zabránit hypertrofickému vývoji srdeční svaloviny. Léky, které mohou zabránit popsaným změnám nakládání s vápníkem by mohly být vhodnými kandidáty pro léčbu onemocnění u jedinců s mutací genu pro proteiny sarkomery. Projekt tak výrazně přispěje k chápání etiologie onemocnění srdce způsobených HCM.